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14/09/2020

Estas son las fases de investigación por las que tiene que pasar una nueva vacuna antes de ser aprobada

La carrera hacia una vacuna para la COVID-19 está muy concurrida a nivel mundial. Las estimaciones más optimistas hablan de al menos un año para que una vacuna esté disponible para la población general. ¿Por qué tanto tiempo? ¿Cuáles son las fases de desarrollo de una vacuna? ¿Y por qué algunas van más rápidas que otras?

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Una reglamentación estricta para evitar tragedias

Todos los medicamentos tienen que ser autorizados antes de poder ser utilizados por la población general. Para que esto pase, tienen que pasar unas pruebas que garanticen su seguridad, inmunogenicidad en caso de ser una vacuna (es decir, la capacidad que tiene un antígeno de activar el sistema inmunitario y producir una respuesta inmune), y eficacia protectiva, como explica este artículo en el Journal of Postgraduate Medicine

La reglamentación que se emplea es muy estricta y nace, según Roger Solanas, experto de ensayos clínicos y maldito que nos ha prestado sus superpoderes para la redacción de este artículo, sobre todo a raíz de tres acontecimientos dramáticos. 

La primera es la llamada “crisis de la talidomida” a finales de los años 50 y principio de los 60. La talidomida fue un fármaco que se recetó a millones de mujeres como sedante y calmante de las náuseas durante el embarazo, hasta que se descubrió que causaba graves malformaciones en los fetos. Como escriben los autores de este artículo en la revista de la Asociación Española de Pediatría, “la tragedia de la talidomida obligó a los gobiernos progresivamente a emitir normas y reglamentos que garantizaran la seguridad en el uso de medicamentos, la creación de centros de farmacovigilancia y sistemas para detectar las reacciones adversas de los medicamentos comercializados”. 

Además de este desastre, dos sucesos más del siglo XX fueron muy importantes para replantearse el tema del consentimiento informado en la experimentación médica: los Juicios de Núremberg después de la Segunda Guerra Mundial, que sancionaron las responsabilidades de los nazis con respecto a los experimentos médicos que se llevaron a cabo con prisioneros en sus campos de concentración, y que llevaron a la redacción del Código de Núremberg, y el llamado Experimento de Tuskegee, un estudio clínico sobre sífilis llevado a cabo en los años 30 en 600 aparceros afroamericanos analfabetos para observar la progresión natural de esta enfermedad, que fue denunciado finalmente en 1979 en el Informe Belmont.

Los caminos para la comercialización de un fármaco

Según la Agencia Europea del Medicamento (EMA por sus siglas inglesas), en Europa existen dos maneras para obtener la autorización para la comercialización de un medicamento: la vía centralizada, a través de la propia Agencia, que resulta en una autorización para toda la Unión Europea, y que es la manera más habitual; o bien las autorizaciones nacionales, que cada uno de los estados miembros de la UE puede emitir en su territorio, y que después pueden ser reconocidos en otros estados. El procedimiento centralizado es obligatorio, entre otros, para las enfermedades virales como la propia COVID-19. En EEUU existen reglamentaciones muy parecidas.

¿Cuánto tarda una vacuna en llegar desde el laboratorio a los pacientes?

Desde el momento que se empieza a estudiar un potencial medicamento para una enfermedad hasta el momento en el que está efectivamente disponible para los pacientes pueden pasar muchos años, unos diez o quince en condiciones normales. En el caso de algunas vacunas, el proceso ha durado una, dos y hasta casi tres décadas. Para el VIH han pasado casi 40 años desde su descubrimiento y aún no tenemos ninguna vacuna. 

La vacuna para las paperas, que se utiliza aún hoy y que es considerada una de las más rápidas jamás producida, tardó cuatro años desde que se recopilaron las muestras hasta que llegara al mercado en 1967. Sin embargo, en 2009, la vacuna contra el virus H1N1, que también había provocado una pandemia, aunque mucho menos grave que la de hoy, tardó menos de un año en prepararse y producirse. Sin embargo, en el caso de ese virus los investigadores contaban con una ventaja: era muy similar al de la gripe y podían partir de esa vacuna, ya existente.

El primer paso: la búsqueda de antígenos, la base de la vacuna

La primera fase se desarrolla en los laboratorios: cada año, decenas de miles de sustancias son investigadas como potenciales fármacos para enfermedades. En el caso de las vacunas, se buscan antígenos, compuestos capaces de inducir una respuesta del sistema inmunológico. Los antígenos podrían estar constituidos por virus, bacterias y otros agentes infecciosos debilitados, por partes de esos patógenos o por proteínas específicas derivadas de los mismos.

Aunque esta fase suele durar entre 2 y 4 años, en el caso del COVID-19 se han dado pasos de gigante en poquísimas semanas, ya que se han podido identificar rápidamente dianas inmunológicas, es decir proteínas específicas del virus que potencialmente podrían ser capaces de activar la respuesta inmune del organismo. En particular, la proteína S de la superficie del virus. Por eso, esta fase de investigación ya está acabada en el caso de las vacunas que se están estudiando ahora. 

Sin embargo, sólo una pequeña fracción de las sustancias identificadas acabará testada en pacientes, y solo una pequeña parte de estas serán lo suficientemente eficaces y seguras para acabar en el mercado.

Segunda etapa: la fase pre-clínica

En el siguiente paso, llamado fase pre-clínica, el objetivo es evaluar la capacidad de los antígenos seleccionados para causar la respuesta inmune que se busca, así como su seguridad. 

Para ello, se prueban estas potenciales vacunas tanto en cultivos celulares (lo que se llaman experimentos in vitro) como en animales (pruebas in vivo). En esta fase también se busca medir la dosis óptima que sea eficaz y a la vez más segura e identificar los métodos para hacer más eficaz la respuesta inmunitaria generada.

Cada laboratorio decide qué utilizar para lo que se está buscando”, dice Solanas: “líneas celulares humanas o animales o modelos animales, que pueden a su vez ser órganos aislados que tengan un funcionamiento parecido a los nuestros o animales vivos si la investigación es mas compleja”, explica. 

En esta fase se prepara un dossier sobre la vacuna candidata (o sobre el tratamiento que se esté estudiando), una especie de DNI sobre la sustancia que se llama IMPD (Dossier de Producto de Investigación Medicinal, por sus siglas en inglés), que se va actualizando en cada fase y que tiene un formato muy reglamentado. Toda la documentación se tiene que enviar a EudraCT, una base de datos de la EMA para los ensayos clínicos. 

Reutilizar conocimientos ya adquiridos, una de las claves de la rapidez

La fase pre-clínica suele durar 1-2 años, y la mayoría de las sustancias no suelen superar esta fase. Aún así, muchos laboratorios en el mundo casi han completado ya esta fase para la vacuna de la COVID-19 y están a punto de pasar a la siguiente con algunos de sus candidatos

Esto se debe sobre todo a dos motivos: por un lado, gracias al secuenciamiento temprano del virus, y a los conocimientos previos sobre los coronavirus, desde el principio ha sido posible identificar rápidamente dianas (antígenos) para eventuales vacunas. 

Pero la razón principal de esta velocidad inusual es que para acelerar el proceso, muchas investigaciones han apostado desde el principio por aprovechar parte del trabajo hecho en el pasado para otros virus y readaptarlo, de forma que la fase de control fuera más rápida (ya que la seguridad de estos compuestos ya se testó en su momento). Esta misma estrategia se está utilizando también en la búsqueda de tratamientos para la COVID19: se está intentando averiguar si pueden servir algunos fármacos ya estudiados para otras enfermedades.

Este proceso se llama “reposicionamiento” de un fármaco o de un compuesto, cuya seguridad ya se conoce. Como explica Margarita del Val del CSIC, estos reposicionamientos “son muy importantes porque es mucho más rápido conseguirlos. Si se demuestra un efecto antiviral o protector de la gravedad de la enfermedad, en seguida podrán entrar en un ensayo clínico para ver su eficacia.”

Uno de estos casos es el de una de las dos candidatas españolas a la vacuna, que es una readaptación de la vacuna contra la viruela (enfermedad ya erradicada precisamente gracias a una vacunación masiva). Otros proyectos están tratando de aprovechar fármacos y vacunas desarrollados contra el Ébola y contra otros coronavirus distintos al SARS-CoV-2 (que se le asemejan en más de un 80%).

La fase clínica-1: pruebas en voluntarios sanos

La fase clínica de la investigación sobre un medicamento o vacuna empieza con la llamada Fase 1: un primer estudio con un pequeño grupo de voluntarios adultos sanos (algunas decenas) que suele durar unos cuantos meses. Normalmente, los participantes reciben una dosis muy baja del medicamento con el objetivo de evaluar (de nuevo) la seguridad del medicamento estudiado y la reacción del organismo al nuevo fármaco. En el caso de la vacuna, se busca estudiar el alcance de la respuesta inmune. 

“Para que las autoridades autoricen empezar las fases de ensayo clínico, los investigadores deberán contestar de forma satisfactorias a unas preguntas: ¿Esta investigación es necesaria?’, ¿tiene riesgos muy elevados?, ¿va dirigida a personas que no son objetivo de la enfermedad? Además, los comités de ética revisan que se dé suficiente informaciones a los pacientes que decidan participar en el ensayo”, explica Solanas. 

“Para poder pasar a esta fase, es necesario reunir toda la documentación sobre la molécula que se está estudiando, el dossier, y haber hecho pruebas de calidad para la producción del fármaco que aseguren que en ninguna etapa del proceso se genera un producto inesperado ni ningún tóxico”, detalla Solanas.

Si los resultados de la Fase 1 indican que el fármaco es seguro, se avanzará a la siguiente etapa. Según un estudio reciente de los ensayos clínicos llevados a cabo entre 2001 y 2015 en EEUU, sólo el 13,8% de los fármacos que entran en esta fase llegan a ser aprobados por las autoridades; sin embargo, el porcentaje es mucho más elevado para las vacunas contra enfermedades infecciosas: 33.4%. Según los mismos autores, la duración media de las diferentes fases de los ensayos clínicos es de 1,6, 2,9 y 3,8 años, respectivamente para las fase 1, 2 y 3.

Fase clínica-2: pruebas con unos cientos de pacientes

“Después de una duración predeterminada que vaya acorde a los resultados que vamos obteniendo y en cuanto podamos establecer una cantidad ‘óptima’ del fármaco”, como explica Solanas, se puede pasar a la Fase 2. Esta vez se empieza a testar en pacientes, no solo en voluntarios sanos: serán varios cientos de personas, y el objetivo principal de esta fase es valorar si la dosis que se ha establecido además de no ser tóxica, es eficaz frente a un fármaco de referencia o a un placebo”, en palabras de Solanas. 

A menudo en esta y en la siguiente fase se utiliza la técnica del doble ciego: a unos pacientes se les suministra un placebo y/o el fármaco de referencia y, a otros el fármaco, y ni los pacientes, ni los médicos saben quién pertenece a qué grupo hasta el final. Si un porcentaje significativo de los pacientes muestra mejoras, el medicamento está listo para la siguiente fase, que también dura entre seis y ocho meses y en la cual ya se emplean millares de pacientes. 

Fase clínica-3: pruebas más amplias y aleatorias

En la fase 3, la última fase antes de la comercialización y que suele ser la más cara, se valora la efectividad del fármaco y la muestra de pacientes se “randomiza”, es decir se intenta evitar cualquier efecto estadístico que pueda influenciar los resultados del ensayo. “Se trabaja con un grupo grande de pacientes y se les trata con la molécula en estudio en condiciones que se asemejan lo más posible a la realidad”, dice Solanas. 

Relacionados con estas últimas dos fases, hay muchos dilemas de tipo ético, sobre todo si hablamos de una emergencia sanitaria o en el caso de una enfermedad muy grave e incurable, como el Ébola, por ejemplo, o la propia COVID-19.

En estos casos en los que, a falta de otras opciones, recibir un tratamiento, por experimental que sea, podría salvar vidas que de otra forma podrían perderse, a menudo no se sigue el estándar de doble ciego. Es el caso por ejemplo de Solidarity, el mega ensayo presentado por la OMS, que probará cuatro de los tratamientos más prometedores contra la COVID-19 e incluirá miles de pacientes de muchos países —entre ellos España.

Una vez que se acaba la Fase 3, los investigadores tienen que explicar cuáles son los métodos de fabricación del medicamento y las instalaciones donde se podría llevar a cabo y lo presentan a las autoridades (la europea, la estadounidense y la japonesa son las tres más importantes), y ellas deciden si la información recopilada es suficiente para comercializar o no”, explica Solanas. 

Fase 4: el seguimiento de un medicamento no se acaba con la comercialización

Finalmente, existe una última fase de experimentación clínica, llamada Fase 4: el medicamento está ya en comercio y se utiliza a gran escala. Objetivo de esta fase es monitorizar los efectos secundarios del fármaco, sobre todo los más raros, que pueden observarse sólo cuando el medicamento es utilizado a gran escala.

Dada la complejidad de todo el proceso, es comprensible que la duración de una experimentación clínica dure habitualmente muchos años. Sin embargo, estamos en una situación de emergencia y, como explica este artículo del New York Times, en el caso de la pandemia actual se ha optado para estrechar lo más posible muchas de las fases de investigación para llegar lo antes posible a una vacuna.

Estas prisas tienen un coste: la probabilidad que muchas de estas experimentaciones fallen es más elevada, y el coste de lanzar a la fase clínica tantas candidatas es muy elevado. Sobre todo, no hay ninguna garantía que alguna de las candidatas a vacuna funcione.

Además, aunque se encontrara una o más vacunas eficaces, siempre queda el enorme problema de la producción de cantidades tan elevadas de vacunas en tan poco tiempo. De hecho, las infraestructuras necesarias para producirlas son tan sofisticadas y tienen que seguir normas tan estrictas, que a menudo tienen que ser construidas específicamente para ello. “Uno de los factores que jugó a favor de la rapidez en la producción de la vacuna contra el N1H1 en 2009 fue precisamente que, debido a su parecido a la gripe estacional, se pudieron utilizar las mismas infraestructura y las mismas metodologías que ya preparan cada año la vacuna para la gripe”, explica Solanas. “Si la vacuna se elabora siguiendo los mismos procedimientos que se aplican con la vacuna antigripal estacional, y en la misma fábrica, esta etapa puede ser muy rápida”.

Para ganar tiempo, fundaciones como la Bill and Melinda Gates Foundation están financiando la construcción de fábricas para siete tipos de vacunas distintas, sin saber si ninguna de ellas llegará realmente a la fase de producción. Aún así, el problema de la producción al final del proceso será el verdadero cuello de botella para poder llevar este medicamento a toda la población en tiempos rápidos, como entre otros explica este artículo en la revista Nature.

Un tratamiento para la COVID-19, más cerca que una vacuna

Es por eso que, además de la carrera para la búsqueda de una vacuna, es muy importante trabajar en tratamientos eficaces que puedan ayudar a controlar la enfermedad. En la hoja de ruta de la propia OMS, la investigación para la búsqueda de nuevos fármacos tiene la misma preeminencia que la búsqueda de vacunas. Además, podría ser significativamente más rápida: entre otros motivos, porque “no es lo mismo comprobar la eficacia de un tratamiento en una persona enferma que ver el resultado de una inmunización por una posible vacuna en una persona sana”, como explica Solanas.

Además, como hemos visto, ya están en marcha numerosos ensayos que utilizan fármacos ya desarrollados para otros tratamientos, y que han superado casi todas las fases de ensayo clínico y pueden pasar directamente a Fase 2 o adelantar la Fase 2 mas rápidamente para acceder a la 3. Para hacer solo un un ejemplo de tratamientos que se están investigando, “para la cloroquina no tiene sentido hacer la Fase 1: se buscaría la dosis más adecuada en la Fase 2 y se adelantaría hasta la fase 3; lo mismo pasa para el remdesivir, que ya se aprobó como fármaco contra Ébola. El objetivo es valorar la eficacia y la toxicidad del fármaco en las distintas etapas de la enfermedad”, dice Solanas. 

Esta rapidez sin embargo no es posible con las vacunas: por mucho que se adapten vacunas ya existentes, y se aceleren las etapas, una vacuna es específica para el virus, y hay una parte de la experimentación clínica que tiene que hacerse desde cero.

Primera fecha de publicación del artículo: 16/05/2020.

*Hemos actualizado el artículo el 28 de agosto de 2020 para que describa la situación actual.

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